旅する栄養.No28： 老化・美容・炎症 「体は、なぜ老いるのか」

メール #27 　「何十年も同じ色に染まる人」

ミントの束を、渡された。

入口のところにいた男の子が、何も言わずに差し出してきた。大きめの花束くらいある量。受け取ったら、手のひらに冷たかった。

これを鼻に当てて歩け、ということらしい。

意味は、十歩でわかった。

匂いというより、圧力なの。アンモニアが目に来る。鼻に来る前に目に来て、涙が出る。ミントを顔に押しつけると少しましになるけど、ましになる、という程度。

マラケシュのメディナの東の外れ、バブ・デバッグ。皮なめしの職人が集まっている区画。

案内してくれた人が、狭い階段を上って、屋上に出た。

見下ろすと、そこが蜂の巣みたいになってた。

石でできた四角い槽が、床にびっしり並んでる。一つが二メートル四方くらいで、深さは腰くらい。それが数十、隙間なく敷き詰められていて、槽ごとに中身の色が違う。

手前のほうが白。石灰の混ざった、濁った白。

奥のほうが茶色。濃いのと薄いのがあって、その隣に黄色。

その中に、人が立ってる。

腰まで浸かってる。片手で皮を持ち上げて、もう片方の手で揉んで、また沈める。

二月の午後で、日はまだ高い。

私、しばらく何も言えなかった。

これを見に来たのは自分なんだけど、来てよかったのかどうか、その時点でもうわからなくなってた。人が働いているところを、上から見物してる。しかもガイド料を払って。

その居心地の悪さは、最後まで消えなかった。だから、そのまま書く。

案内の人が、工程を説明してくれた。

まず、生の皮から毛と肉を落とさないといけない。そのために石灰の槽に何日も漬ける。強いアルカリで、毛の根元を溶かす。

そのあと、柔らかくする工程がある。

ここで使うのが、鳩の糞。

本当に鳩の糞なの。アンモニアが多くて、酵素も含まれていて、石灰でこわばった皮を柔らかく戻す。

さっきの匂いの正体が、これ。

そして、いちばん奥の茶色い槽。あれがなめしの本番で、樹皮を煮出した液が入ってる。ミモザとかアカシアの樹皮。地元の植物。

つまり、タンニン。

私、その説明を聞いたときに、あっ、と声が出そうになった。

タンニンって、#25で書いたポリフェノールなんだよね。

ザクロやベリーに入っていて、腸内細菌がウロリチンに変えるやつ。植物が虫や紫外線から身を守るために作った、弱い毒。

それを煮出した液に、皮を漬けてる。

じゃあ、その液は皮の何と反応しているのか。

コラーゲン。

前回、沖縄で書いたやつ。三本の鎖が撚り合わさって、三残基に一度グリシンが来ていて、ヒドロキシプロリンが形を固定している、あの繊維。

タンニンは、そのコラーゲンにくっつくの。

たくさんの水酸基を持っていて、タンパク質の骨格のあちこちに水素結合でぶら下がる。分子が大きいから、一つのタンニン分子が複数の場所にまたがって、繊維と繊維を橋渡しする形になる。

そうすると何が起きるかというと、酵素が近づけなくなる。

腐るというのは、要するに菌の酵素がタンパク質を切ることなの。切り込む隙間がなくなれば、切れない。

なめすというのは、コラーゲンを、分解されない状態に固定することだった。

生の皮は数日で腐る。なめした革は、数百年もつ。

同じコラーゲンなのに。

ここで私が本当に面白いと思ったのは、その次なの。

渋柿を食べたときの、あの口の中がすぼまる感じ。

あれと、同じ反応なの。

渋柿のタンニンが、口の中の粘膜と唾液のタンパク質にくっついて、縮ませてる。舌が引っぱられる感じがするのは、実際に表面のタンパク質が寄せ集められているから。

つまり、渋いという味覚は、口の中で局所的になめしが起きている感覚なんだよね。

味覚じゃなくて、触覚なの。渋みは味の一種として扱われるけど、受容体で感じている甘さや苦さとは仕組みが違う。

私はこれを知ってから、渋いお茶の感じ方が変わった。

槽のあいだの、狭い縁を人が歩いていく。

幅が二十センチもない。両側が液体。ゴム長靴を履いている人と、素足の人がいる。素足の人のほうが多い。

一人が、こっちを見上げた。

腕が、肘から先だけ色が違うの。

黄色い。というか、黄土色。皮膚の色として存在しない色をしてる。

手のひら側はもっと濃くて、爪は、爪の内側まで染まってる。

その人が笑って、何か言った。案内の人が訳してくれた。二十年やってる、と。

もう落ちないんだ、とも言っていたらしい。

洗っても落ちない、という意味かと思って聞き返したら、そうじゃなかった。皮膚が入れ替わっても、次の皮膚がまた染まるから、結局ずっと同じ色なんだ、ということだった。

前回書いた話が、ここで返ってきたの。

表皮のターンオーバーは四十日とか五十日で、上に押し上げられて剥がれ落ちていく。だから染料も理屈の上では抜けていく。

でも、毎日入るから、抜ける速さと同じだけ入る。

止まった状態に見えるけど、止まっていないの。入れ替わりながら、同じ色でいる。

私、この話をずっと考えながら屋上に立っていた。

体が、終わらない反応を抱えたとき、何が起きるか。

炎症って、悪いもののように聞こえるけど、本来はそうじゃないの。

指を切ったときのことを思い出してみて。

赤くなって、腫れて、熱を持って、痛い。

この四つは二千年前から記述されていて、ケルススというローマ時代の人が挙げてる。

赤くなるのは血管が広がるから。腫れるのは血管の隙間が広がって、血漿と白血球が組織に出ていくから。熱いのは血流が増えるから。痛いのは、腫れて神経が圧迫されるのと、炎症のときに出る物質が痛みの受容体を敏感にするから。

全部、意味があるんだよね。血を余分に送って、兵と資材を現場に運んで、痛みでその場所を使わせないようにしてる。

そして大事なのは、終わることなの。

急性炎症には、終わらせる仕組みがある。積極的に終わらせてる。勝手に消えるんじゃなくて、消すための物質が作られる。マクロファージが死んだ細胞を片づけて、修復に切り替わる。

数日から、長くて数週間。

炎症が悪いんじゃなくて、終わらない炎症が問題なの。

じゃあ、終わらないとどうなるか。

まず、レベルが違う。

指を切ったときのような、目に見える炎症じゃないの。血液検査でぎりぎり拾えるかどうか、という低さで、何年も続く。

こういうのを、慢性炎症とか、加齢に伴うものは「インフラメイジング」と呼ぶ。二〇〇〇年にフランチェスキという研究者が言い出した言葉で、炎症(inflammation)と加齢(aging)を繋げた造語。

年を取ると、感染していないのに、炎症の指標が上がっていくの。CRPとか、IL-6という物質とか。

そして、その値が高い人ほど、その後の病気と死亡が多い。

なんで上がるのか。発生源はいくつもあるんだけど、量として大きいのが、たぶんこれなの。

脂肪。

私、ここが今回いちばん認識が変わったところだった。

脂肪組織って、余ったエネルギーを詰めておく倉庫だと思ってた。

倉庫じゃないの。

脂肪細胞は、いろんな物質を作って血液に流してる。臓器なんだよね。甲状腺や副腎と同じ意味で、内分泌の臓器。

そして、脂肪細胞が大きくなりすぎると、様子がおかしくなる。

膨らんだ脂肪細胞は、死ぬものが出てくるの。なんで死ぬのかは、血管が追いつかなくて酸素が足りなくなるから、と説明されてきた。マウスではそう見えるんだけど、ヒトの脂肪組織で測ると逆の結果が出た研究もあって、そこはまだ決着してない。

ともかく、死ぬ細胞が出る。すると、片づけ役のマクロファージが集まってくるの。

死んだ脂肪細胞を、マクロファージが取り囲む。顕微鏡で見ると、細胞の周りをぐるっと囲んだ形になっていて、王冠みたいに見えるから、クラウン様構造という名前がついてる。

そして、その集まってきたマクロファージが、炎症の物質を出す。TNF-αとかIL-6とか。

二〇〇三年に、二つのグループが別々にこれを報告した。太ると脂肪組織にマクロファージが入り込んでいる、と。

これが効いてくるのが、インスリンなの。

TNF-αは、インスリンの信号を受け取る仕組みを邪魔する。インスリンは出ているのに、効きが悪くなる。

#06でインスリン抵抗性の話を書いたよね 。あのとき私は、細胞がインスリンに慣れて鈍くなる、みたいなイメージで書いてた。

慣れじゃなかった。少なくとも、慣れだけじゃなかった。

脂肪組織の炎症が、インスリンの信号を邪魔してる。

ただ、ここは正直に書いておきたい。マウスでTNF-αを止めるとインスリンの効きが戻るのに、ヒトで同じ薬を使った試験では、はっきりした改善が出ていないの。炎症は原因の一つだけど、唯一の原因じゃない。筋肉や肝臓に脂がたまること自体が、直接インスリンの信号を邪魔しているという見方のほうが、いまのヒトのデータでは強いくらい。

それでも言えるのは、太ることの問題が、重さだけじゃなかった、ということ。

これ、けっこう衝撃だったんだよね。体重という数字と、体の中で起きていることが、直接には繋がっていないことになるから。同じ体重でも、脂肪がどこについているかで話が変わる。内臓のまわりの脂肪のほうが、皮下の脂肪より炎症を出しやすい。

この話は、第十一部で体重と体組成をやるときに、もっと詳しく書く。今日のところは、体重計の数字が測っているのは重さであって、状態ではない、ということだけ置いておきたい。

下を見ると、槽のあいだを歩いている人が、皮を一枚担いで運んでいた。濡れた皮は重そうで、肩に載せた形のまま垂れてる。手前の白い槽から、奥の茶色い槽へ。工程を一つ進めるだけの、短い移動。

発生源は、脂肪だけじゃないの。

歯周病。歯茎で細菌に対する炎症が何年も続いていて、そこから炎症の物質が全身に回る。

腸。#22で書いたバリアの締まり具合が緩むと、菌の成分が少しずつ入ってくる。

細胞老化。分裂できなくなった細胞が、消えずに残って、炎症の物質を出し続ける状態がある。SASPという名前がついてる。

喫煙。睡眠不足。慢性的なストレス。

どれも、それ単体では病気と呼ばれないもの。あなたの中にも、たぶん一つか二つはあるんじゃない？

じゃあ、慢性炎症は本当に病気の原因なのか。

ここが、この話でいちばん難しいところなの。

炎症の指標が高い人が病気になりやすい、というのは観察でしかない。病気があるから炎症が上がっているのかもしれない。#18のホモシステインと、#22のリーキーガットで書いたのと、まったく同じ形。

いちばん確実な方法は、一つ。

炎症だけを下げて、病気が減るかを見る。

それをやった試験がある。

CANTOSという。二〇一七年に発表された。

心筋梗塞を起こしたことがあって、なおかつ炎症の指標が高い人、一万人あまり。

そこに、IL-1βという炎症の物質だけを狙い撃ちにする抗体の薬を打った。カナキヌマブという、もともとは別の病気の薬。

この薬は、コレステロールを下げないの。

血の脂は動かさずに、炎症だけを下げる。

結果、心血管のイベントが減った。

ただし、劇的にではないの。三つ試した量のうち、真ん中の量の群だけ。差の大きさも、百人を一年見て〇・六件ぶん。それでも減った、という結果。

この試験が重要なのは、そこなんだよね。動脈硬化は脂の話だと思われてきたけど、炎症の話でもあることが、介入で示された。

コレステロール以外のところに、まだ手が残っていた。

でも、この話には続きがある。

総死亡は減らなかった。

そして、致死的な感染症が増えた。

炎症を抑えるということは、免疫を抑えるということだから。

私は、この結果のほうが大事だと思ってる。

炎症は原因の一部だった。でも、炎症を消しにいくと、別のもので死ぬ。

ミントの束を持ち直した。日が当たっているほうの手が、じんわり熱い。屋上には日陰がなくて、案内の人は隅の壁に寄りかかって、私が書き終わるのを待ってる。

ここまでで、今日いちばん書きたいことに来る。

これ、#25とまったく同じ形なんだよね。

活性酸素も、悪いものに見えて、消せない理由があった。免疫の武器で、信号でもあったから。作れない人は感染症で死ぬ。

炎症も同じ。消せない。消したら感染で死ぬ。

体の中には「悪いものだから減らせばいい」で扱えるものが、たぶんほとんどないの。

だいたいのものは、必要で、多すぎると害になって、しかも必要と多すぎるの境目が、場所とタイミングで違う。

この構造が、第八部から続けて出てきてる。菌も、免疫も、活性酸素も、炎症も。

もう少しだけ、炎症を下げる話を続ける。

コルヒチンという、痛風に昔から使われている安い薬がある。

LoDoCo2という試験で、冠動脈疾患のある五千五百二十二人に、コルヒチンを一日〇・五ミリグラム飲んでもらった。心血管イベントが減った。

高い抗体の薬じゃなくても、炎症を下げるとイベントが減る、という方向は同じだった。

ただし、これは病気のある人に、医師の管理下で使う薬の話なの。健康な人が炎症を下げるために飲むものじゃない。

それと、日本ではカナキヌマブにもコルヒチンにも、心臓の病気を予防するという適応はついていないの。コルヒチンの適応は痛風と家族性地中海熱。だから「あの試験の薬をください」と言っても出てこないし、それが正しい。

コルヒチンは、量を間違えると命に関わる中毒を起こす薬でもある。しかも、他の薬と一緒に飲むだけで血中の濃度が上がることがあるの。抗生物質の一部、抗真菌薬、免疫抑制剤、それとグレープフルーツジュース。飲んでいる人は、新しい薬を出されるたびに、コルヒチンを飲んでいると伝えてほしい。

じゃあ、健康な人が慢性炎症について何をしたらいいのか。

正直に言うと、目新しいことは何もない。

内臓脂肪を減らすこと、運動、睡眠、禁煙。ここまでは、たぶんあなたも予想がついたと思う。減量すると炎症の指標が下がることは繰り返し確かめられているし、運動は脂肪を減らす効果とは別に、それ自体で下げる方向に働く。睡眠不足だけで指標が上がることも、実験で示されてる。

ただし、減量の話には年齢の条件がつくの。高齢の方は、これをそのまま当てはめないでほしい。年を取ってからの減量は、脂肪より先に筋肉が減ることが多くて、そうなると転びやすくなって、そっちのほうが命に関わる。食事摂取基準でも、六十五歳以上ではたんぱく質を多めに、という方向になってる。減らす話じゃなくて、保つ話なんだよね。六十五歳を過ぎてから「炎症が心配だから食事を減らそう」と考えたなら、その前に医師か管理栄養士に相談してほしい。体重が勝手に減っていくほうは、あとで書くとおり、別の病気を疑う所見だから。

予想がつかなかったのが、歯の治療だと思う。歯周病の治療で全身の炎症の指標が下がる報告が、いくつも出てるの。これ、意外と知られていないよね。

それと、食事のパターン。野菜・果物・魚・オリーブオイル・全粒穀物が多くて、加工肉と精製穀物が少ないパターンで、CRPが低いという観察と、いくつかの介入研究がある。

ここで注意してほしいのが、この最後の一つなの。

効いているのはパターンであって、特定の食品じゃない。

「抗炎症食材ランキング」みたいなものが出回っているけど、あれは観察された食事パターンを成分に分解して並べ直したもので、その一つを足したら炎症が下がる、という証拠じゃないの。

#25で書いた抗酸化サプリと 、まったく同じ罠だと思う。

そして、抗炎症をうたったサプリメントについては、もう一つ言っておきたいことがある。

炎症を下げるということは、免疫を下げることでもある、という話をさっきしたよね。

自己免疫の病気で免疫を抑える薬を使っている人、生物学的製剤を使っている人、がんの治療中の人。そういう人が、市販の「免疫を整える」「炎症を抑える」ものを自己判断で足すのは、やめてほしい。方向が足し算にならないの。上げるものと下げるものが同時に入ると、どちらも読めなくなる。

それと、出血のほうも書いておく。「抗炎症」でまず思いつくのが、魚の油、EPAやDHAのサプリだと思う。あとはウコン、ニンニク、イチョウ葉。これらを高用量で飲むと、血が止まりにくくなる方向に働くことがあるの。#25でビタミンEについて書いたのと、同じ話。ワルファリンやDOAC、アスピリンのような薬を飲んでいる人と、手術や抜歯の予定がある人は、飲んでいるサプリを必ず全部伝えてほしい。「薬じゃないから関係ない」と思って言わない人が、いちばん多いんだよね。

それと、痛み止め。

イブプロフェンやロキソプロフェンのような薬は、確かに炎症を抑える。だから、なんとなく体にいいことをしている気になりやすい。

長く常用すると、胃や腸の出血、腎臓の障害、血圧の上昇が起きる。慢性炎症の対策として飲むものじゃない。

もうひとつ、受診してほしい場合を書いておく。

炎症の指標が高いとき、その理由は加齢や肥満だけじゃないの。

熱が続く。体重が減っていく。夜に汗をかいて着替えるほどになる。関節が朝にこわばって、それが一時間以上続く。原因のわからない貧血がある。

こういうものが揃っているときは、感染症や、膠原病や、悪性腫瘍を先に調べないといけない。「慢性炎症だから食事を変えよう」の話じゃない。

それと、自費でCRPを測って一喜一憂するのも、あまり意味がないと思う。あの値は、風邪でも歯痛でも動く。一回の値じゃなくて、他の情報と一緒に医師が読むものだから。

日が傾いてきて、槽の色が変わった。

さっきまで黄土色に見えていたのが、オレンジがかって見える。

槽の中の人は、まだ同じ動きをしてる。持ち上げて、揉んで、沈める。

私は、その人たちの健康について調べたことを思い出していた。

皮なめしという仕事は、体に良くはないの。石灰は強いアルカリで、皮膚を傷める。アンモニアは粘膜を刺激する。近代的な工場ではクロムを使うところがあって、六価クロムは発がん性が確立してる。ここは伝統的な植物タンニンだから、そっちの心配は薄いはずだけど、槽の中に何が入っているかを私は全部は知らない。

面白いのは、疫学のほうなの。

皮革の粉じんを吸う仕事で、鼻の奥のがんが増えることは、はっきりしてる。ただ、その超過リスクが出ているのは、主に靴の製造の現場なの。なめし業そのものでは、同じ増加が確認されていない。

これ、意外だった。いちばん強烈に見える現場が、数字の上でいちばん危ないとは限らない。

見た目の激しさと、実際のリスクは、別なんだよね。

私はここで、自分がやりかけたことに気づいた。

刺激の激しい現場を見て、慢性炎症の話を書こうとしていた。この人たちの体は、何十年もの刺激で炎症を抱えているに違いない、という筋書きを、無意識に作ってた。

でも、その筋書きを裏づけるものを、私は持ってない。

この人たちの血液検査を見たわけでもないし、この職業の炎症指標を調べた研究を知っているわけでもない。

だから、書かない。

ここに書けるのは、私が調べて確かめられたことだけ。

慢性炎症の話をするのに、この現場は必要なかった。必要だったのは、脂肪組織のマクロファージと、CANTOSの結果。

現場が印象的だったから話が繋がったように感じただけで、それは繋がりじゃなくて、私の頭の中の連想なの。

これ、正直に書いておかないと、この連載でずっと批判してきたやり方を、自分でやることになる。

もうひとつ、この人たちについて言えることがある。

腕の色は、健康の話じゃないの。

染料が皮膚のタンパク質に結合しているだけ。角層が入れ替わっても、新しい角層がまた染まるから、色が続いて見える。

体が壊れている印じゃなくて、毎日そこにいる印。

さっきの人が、槽から上がってきた。

近くで見ると、腕の色はもっと複雑だった。均一な黄色じゃなくて、濃いところと薄いところがまだらになってる。手首のところで、ぴたっと色が終わってる。そこから先が、袖の内側なんだと思う。

境目が、はっきりしてた。

第九部は、ここまで。

マラケシュのスパイス商人の手から始まって、沖縄の豚の皮を通って、この槽まで来た。

三通とも、扱っていたのは同じものだった気がする。

活性酸素は、消せば長生きするものじゃなかった。免疫の武器で、体に守りを増やせと伝える信号でもあった。

皮膚は、閉じるための壁だった。でもその壁は、死んだ細胞を毎日並べ直すことで維持されていて、止めたら壁のほうが崩れる。

炎症は、病気の原因の一部ではあった。でも消しにいくと、別のもので死ぬ。

老いるというのは、たぶん、汚れが溜まっていくことじゃないんだよね。

回し続けていたものが、少しずつ回りにくくなること。

ハダカデバネズミは傷だらけのまま三十年生きていて、壊血病の船乗りは、何年も前に治った傷が開いた。

どっちも、溜まった量の話じゃなかった。回っているかどうかの話だった。

だから、老化を止める方法を私は書けない。

回り続けている状態を、なるべく長く続けること。それ以上のことは、今のところ誰も知らないと思う。

屋上を降りるとき、ミントの束をどうしたらいいか聞いたら、持って帰っていいと言われた。

宿に戻って、水を入れたグラスに挿してある。

部屋の中はまだ少し匂う。髪についてるんだと思う。

明日、シャワーを浴びれば落ちる。

私の場合は、明日で落ちる。

来週、バンコクに向かいます。

夜遅くまで屋台が開いている街だと聞いてる。夜になると食欲が止まらなくなるのはなぜなのか、そろそろちゃんと知りたい。

もう少し深く

植物タンニンによるコラーゲンの架橋

なめし(tanning)は、皮のコラーゲン線維を化学的に修飾して、微生物由来プロテアーゼによる分解と、乾燥時の膠着を防ぐ処理である。植物タンニンなめしでは、加水分解性タンニン(没食子酸エステル、エラグタンニン)および縮合型タンニン(プロアントシアニジン)が用いられる。

タンニンは多数のフェノール性水酸基を持つ高分子量ポリフェノールであり、コラーゲンのペプチド結合カルボニル基および側鎖と多点で水素結合を形成する。加えて、プロリン残基のピロリジン環との疎水性相互作用が寄与する。一分子のタンニンが複数の部位に架橋することで線維間が固定され、酵素の接近が立体的に妨げられる。結果として熱変性温度(収縮温度)が上昇し、プロテアーゼ抵抗性を獲得する。

同じ化学が渋味(astringency)の実体でもある。渋味は味蕾の受容体を介した味覚ではなく、タンニンが唾液プロリンリッチタンパク質および口腔粘膜表面のタンパク質と結合・凝集することで生じる機械受容的感覚(触覚)である。唾液プロリンリッチタンパク質は、食物タンニンを補足して消化管への影響を緩和する防御的機能を持つと考えられている。

マラケシュのバブ・デバッグ地区の伝統工程は、石灰(水酸化カルシウム)と硫化物による脱毛(アルカリ条件下で硫化物がケラチンのジスルフィド結合を還元的に切断する。石灰単独ではβ脱離によるランチオニン生成が主となる)、鳩糞を用いた bating(アンモニアと糞由来プロテアーゼによる、石灰処理でこわばったコラーゲン基質の軟化)、ミモザ・アカシア等の樹皮由来タンニン液への浸漬という順で行われる。近代的な工程で主流のクロムなめしは三価クロム塩を用い、カルボキシル基への配位結合で架橋する。三価クロムの発がん性は認められていない(IARC グループ3)が、製造工程で生じうる六価クロムはグループ1である。

急性炎症と収束(resolution)

急性炎症の主徴は Celsus(紀元1世紀)による rubor(発赤)、tumor(腫脹)、calor(熱感)、dolor(疼痛)であり、Galen が functio laesa(機能障害)を加えたとされる。病態は、細動脈拡張による血流増加、細静脈の透過性亢進による血漿滲出、および白血球(初期は好中球)の遊走から成る。

重要なのは、炎症の収束が受動的な減衰ではなく能動的なプログラムである点である。アラキドン酸代謝は炎症初期のプロスタグランジン・ロイコトリエン産生から、リポキシン、および ω-3 脂肪酸由来のレゾルビン、プロテクチン、マレシン(総称して specialized pro-resolving mediators, SPMs)の産生へとクラススイッチする。これらは好中球の追加遊走を停止させ、マクロファージによるアポトーシス好中球の貪食(efferocytosis)を促進し、修復表現型への転換を誘導する。慢性炎症は「収束プログラムの失敗」として理解される。なお SPMs の生理的重要性については、内因性濃度の定量に関する方法論的な議論が継続している。

インフラメイジングと慢性低度炎症

Franceschi ら(2000)は "Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence"(Ann N Y Acad Sci)において、加齢に伴う慢性・低度・全身性の炎症状態をインフラメイジングと呼んだ。感染などの明らかな刺激がない状態で、IL-6、TNF-α、IL-1β、CRP 等が加齢とともに上昇する。IL-6 および CRP の上昇は、高齢者における身体機能低下、フレイル、心血管疾患、認知症、全死亡と関連する。

想定される発生源は複数ある。内臓脂肪組織における炎症、細胞老化細胞の蓄積とその老化関連分泌形質(SASP)、腸管バリア機能の変化に伴う微生物由来分子(LPS等)の低度の流入、慢性感染(CMV等)による免疫系の消耗、損傷関連分子パターン(DAMPs)の蓄積、ミトコンドリアDNAの細胞質放出による cGAS-STING 経路の活性化、慢性歯周炎などの局所感染巣。単一の起点に還元することはできない。

脂肪組織の炎症とインスリン抵抗性

Hotamisligil ら(1993)は、肥満モデル動物の脂肪組織で TNF-α の発現が亢進し、その中和がインスリン感受性を改善することを示した。続いて Weisberg ら および Xu ら(いずれも2003, J Clin Invest)が、肥満に伴い脂肪組織へマクロファージが浸潤することを独立に報告した。

肥大した脂肪細胞では細胞死が増加する。その引き金として、血管新生の追随不全による局所的低酸素が提唱され齧歯類では支持されているが、ヒト脂肪組織では肥満者の酸素分圧がむしろ高いとする測定もあり(Goossens ら, 2011, Circulation)、低酸素の関与は確定していない。一方、死細胞を取り囲むマクロファージの集簇像である crown-like structure(CLS)は、ヒトおよびマウスの肥満脂肪組織で一貫して観察される慢性炎症の組織学的指標である。浸潤マクロファージは CCL2(MCP-1)–CCR2 軸により誘引される。肥満脂肪組織のマクロファージは古典的な M1/M2 の二分法には収まらず、脂質負荷を反映した「代謝活性化(metabolically activated)」表現型として記述されるのが現在の理解である。

産生された TNF-α および IL-6 は、IKKβ/NF-κB および JNK 経路を活性化し、インスリン受容体基質(IRS-1)のセリンリン酸化を促進する。セリンリン酸化された IRS-1 はインスリン受容体からのチロシンリン酸化シグナルを下流に伝達しにくくなり、インスリン抵抗性を生じる。また遊離脂肪酸が TLR4 を介して自然免疫応答を活性化する経路も関与する。すなわちインスリン抵抗性は「受容体の感受性低下」という単純な現象ではない。

ただし、ヒトにおける因果の重みづけは齧歯類の知見をそのまま外挿できない。肥満・2型糖尿病を対象とした抗TNF-α 製剤の介入試験では、インスリン感受性の一貫した改善は示されていない(関節リウマチ患者での副次的な改善報告はあるが、代謝疾患を主目的とした試験は概ね陰性である)。CANTOS でも新規糖尿病発症は減少しなかった。現在のヒトを対象とした研究では、骨格筋・肝臓への異所性脂質蓄積を介した経路(ジアシルグリセロール–PKCε、セラミド。Shulman らの一連の研究)が主要なドライバーとする見方が有力であり、脂肪組織の炎症は並立する寄与因子の一つとして位置づけるのが妥当である。

内臓脂肪は皮下脂肪に比べて炎症性サイトカイン産生が多く、門脈を介して直接肝臓に流入するため、代謝への影響が大きい。同一 BMI でも脂肪分布により代謝リスクが異なることの機序的背景である。アディポネクチンは抗炎症・インスリン感受性亢進作用を持つが、肥満では逆に低下する。

炎症が原因であることを示した介入試験

観察研究における炎症マーカーと疾患の関連は、逆因果と交絡を排除できない。これを解いたのが炎症のみを標的とした介入試験である。

CANTOS(Ridker ら, 2017, NEJM): 心筋梗塞の既往があり hsCRP ≥2 mg/L の患者 10,061 名を、抗IL-1β モノクローナル抗体カナキヌマブ(50 mg、150 mg、300 mg を3か月ごと皮下投与)とプラセボに割り付けた。48か月時点の hsCRP 中央値の低下はプラセボ比で 26%、37%、41%。主要複合エンドポイント(非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中・心血管死)が有意に減少したのは150 mg 群のみであり(発生率 3.86 対 プラセボ 4.50 /100人年、HR 0.85)、50 mg 群は有意差に至らず、300 mg 群は事前規定の多重性閾値を満たさなかった。絶対差は年間100人あたり0.64件に相当する。脂質値は変化しなかった。この点が本試験の意義であり、脂質非依存的な残余炎症リスク(residual inflammatory risk)の存在を実証した。

一方、全死亡は有意に減少せず、致死的感染症・敗血症がカナキヌマブ群で有意に増加した。探索的解析では肺がんの罹患および死亡の減少が報告されたが、これは事前規定の主要目的ではなく、仮説生成的な所見である。米国FDAは本適応を承認していない。

LoDoCo2(Nidorf ら, 2020, NEJM): 慢性冠動脈疾患の患者 5,522 名に低用量コルヒチン 0.5 mg/日またはプラセボを投与し(追跡中央値28.6か月)、心血管死・心筋梗塞・虚血性脳卒中・虚血による血行再建の複合エンドポイントが有意に減少した。COLCOT(2019)も心筋梗塞後患者で同方向の結果を示している。低用量コルヒチンは冠動脈疾患患者に対する適応で米国FDA承認を得ている(2023年)。ただし、日本ではコルヒチンの適応は痛風発作および家族性地中海熱であり、冠動脈疾患の二次予防は適応外である。カナキヌマブも国内で心血管疾患の適応を有しない。安全性については、非心血管死がわずかに多い傾向が報告されており、消化器症状、筋毒性、および CYP3A4/P-糖タンパク阻害薬(クラリスロマイシン等のマクロライド系抗菌薬、一部のアゾール系抗真菌薬、シクロスポリン、グレープフルーツジュース)との併用による血中濃度上昇は致死的中毒の原因となる。健常者への予防投与を支持するエビデンスはない。

これらを総合すると、慢性炎症は動脈硬化性疾患の因果的寄与因子であるが、炎症の全般的抑制は感染防御の抑制を伴い、正味の便益は対象集団に依存する。

慢性炎症に対する非薬物的介入

減量、とくに内臓脂肪の減少は、CRP および IL-6 の低下と一貫して関連する。ただし高齢者では、意図的な減量が除脂肪量の減少を伴い、サルコペニア・フレイル・転倒骨折のリスクを高めうる。2025年版では65歳以上のたんぱく質目標量の下限が引き上げられており(15〜20%E)、この年齢層への推奨は減量ではなく筋量とタンパク質摂取の維持である。高齢者に対して炎症を理由とする食事制限を一般化して勧めるべきではない。運動は、体重減少とは独立に炎症マーカーを低下させる方向に働き、骨格筋由来の IL-6 が急性には上昇する一方で慢性的には抗炎症的に作用するという、文脈依存的な性質が知られている。睡眠不足および睡眠分断は、実験的に IL-6・CRP を上昇させる。禁煙は炎症マーカーを低下させる。歯周治療により全身の CRP が低下することが複数のメタ解析で報告されている。

食事については、地中海食パターンおよび食事性炎症指数(DII)の低いパターンが、CRP・IL-6 の低値と関連する。ただしこれは食事全体のパターンに関する知見であり、個々の「抗炎症食品」を追加する介入が炎症マーカーや臨床アウトカムを改善することを示すエビデンスは乏しい。単離成分の抗炎症サプリメント(クルクミン、ボスウェリア等)については、バイオアベイラビリティの問題(#25参照)と、質の高い長期アウトカム試験の不足がある。

臨床上の留意点として、抗炎症は免疫抑制と表裏である。生物学的製剤や免疫抑制薬を使用中の患者、化学療法中の患者が、市販の免疫調節をうたう製品を自己判断で併用することは避けるべきである。また、抗炎症を標榜する製品として頻用される高用量の n-3 系脂肪酸(EPA/DHA)、ウコン(クルクミン)、ニンニク、イチョウ葉は、出血傾向を高める方向に作用しうる。抗凝固薬・抗血小板薬の服用者および周術期・抜歯前には、サプリメントを含めた全摂取内容の申告が必要である(#25のビタミンEに関する記述と同型の注意である)。ウコンについては、日本において健康食品による薬物性肝障害の原因として報告が多い点にも留意する。NSAIDs の長期常用は消化管出血、腎機能障害、血圧上昇のリスクを伴い、慢性炎症対策として用いるものではない。

炎症マーカー高値の鑑別として、感染症、自己免疫疾患・膠原病、悪性腫瘍を除外する必要がある。持続する発熱、意図しない体重減少、盗汗、1時間以上持続する朝のこわばり、原因不明の貧血などの所見がある場合は、生活習慣の議論に先立って医学的検索を行う。hsCRP は心血管リスク層別化の補助指標として位置づけられるものであり、単回測定値は急性感染や外傷で容易に変動するため、単独での解釈は適切でない。

皮なめし職業の健康影響に関する所見

IARC は "Leather dust" をヒトに対する発がん性ありと評価し、鼻腔・副鼻腔がんとの関連を認めている。ただし疫学的な超過リスクが一貫して観察されているのは靴の製造・修理工程であり、なめし工程そのものについては鼻腔がんとの関連を支持する証拠が得られていない。なめし業で報告されるハザードは、強アルカリ(石灰)による皮膚障害、硫化物・アンモニアによる粘膜刺激、クロムなめし工程における六価クロム曝露(グループ1)、有機溶剤、および生物学的曝露(炭疽菌等)である。伝統的な植物タンニン工程ではクロム曝露は該当しない。

作業者に慢性全身性炎症が生じているか否かについて、本稿で参照できる直接的なデータはない。労働環境の過酷さの視覚的印象から炎症状態を推論することは、根拠を伴わない。

■ この記事を書いた人
今村 雅史(いまむら まさふみ)
・合同会社LSP代表/パーソナルジム「銀座トレーニングラボ」代表
・トレーナー歴24年。トレーナー教育機関「NASM OPTIMA」で2025年、2026年と2年連続講師
・中学校女子バスケットボール部コーチ
・Kindle著者

■ 本を2冊出しています
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著者プロフィール
▶︎合同会社LSP代表
▶︎パーソナルトレーニングジム銀座トレーニングラボ代表
▶︎大妻女子大学ラクロス部（2019年〜2023年）
▶︎平成国際大学トレーナー（2018年〜2019年）
▶︎下半身痩せ協会アドバイザー（2016年〜2020年）
▶︎2018年東京都で今受けたいトレーナー選出
▶︎モデルやアイドルなど担当
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