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RHEB

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RHEB
Estruturas disponíveis
PDBPesquisa Human UniProt: PDBe RCSB
Identificadores
Nomes alternativosRHEB
IDs externosOMIM: 601293 HomoloGene: 123916 GeneCards: RHEB
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RHEB, também conhecido como homólogo de Ras enriquecido no cérebro (RHEB), é uma proteína de ligação ao GTP que é expressa ubiquamente em humanos e outros mamíferos. A proteína está amplamente envolvida na via mTOR e na regulação do ciclo celular.[2]

RHEB é um membro da superfamília Ras [en]. Sendo um parente de Ras, a superexpressão de RHEB pode ser vista em múltiplos carcinomas humanos.[3] Por esta razão, formas de inibir RHEB para controlar a via mTOR são estudadas como possíveis tratamentos para o crescimento celular tumoral incontrolável em várias doenças, especialmente na esclerose tuberosa.[4]

Estrutura

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GDP ligado a RHEB: GDP está em laranja, região GTPase está em verde e região hipervariável em rosa.
GTP ligado a RHEB: GTP está em laranja, região GTPase está em verde e região hipervariável em rosa

Rheb é um monômero proteico de 21 kDa composto por 184 aminoácidos.[2] Os primeiros 169 aminoácidos pelo N-terminal compõem o domínio GTPase, e os aminoácidos restantes fazem parte de uma região hipervariável terminando no C-terminal em um motivo CAAX (C – cisteína, A – aminoácido alifático, X – aminoácido C-terminal).[5]

A proteína é uma proteína de membrana celular ancorada em lipídio [en] com cinco repetições da região de ligação ao GTP relacionada a RAS.[2] Também estão presentes regiões "switch", I e II, que sofrem alterações conformacionais ao alternar entre formas ligadas a GTP (ativadas) e ligadas a GDP (inativas).[5]

RHEB é expressa pelo gene RHEB em humanos.[6] Três pseudogenes foram mapeados, dois no cromossomo 10 e um no cromossomo 22.[2]

Função

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Ativação do mTORC1

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RHEB é vital na regulação do crescimento e progressão do ciclo celular devido ao seu papel na via de sinalização insulina/TOR/S6K.[7] O Complexo 1 do Alvo Mecanicista da Rapamicina (mTORC1) [en] é uma serina/treonina quinase cuja ativação leva a cascatas de fosforilação dentro da célula que levam ao crescimento e proliferação celular.[8] RHEB localiza-se no lisossomo para ativar mTORC1 e proteínas Rag7 localizam mTORC1 no lisossomo e no complexo Ragulator-Rag, permitindo que RHEB ative a proteína.[9] RHEB atua como um ativador para mTORC1 em sua forma ligada a GTP, portanto, RHEB ligada a GTP ativa o crescimento e a proliferação celular dentro da célula.

Funções independentes de mTORC1

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RHEB pode servir como um regulador para outras proteínas independentes de mTORC1. Por exemplo, RHEB é um ativador para a síntese de nucleotídeos ligando-se à carbamoil-fosfato sintetase 2, aspartato transcarbamoilase e di-hidroorotase (CAD), uma enzima necessária para a síntese de nucleotídeos de pirimidina de novo.[10] Um pool aumentado de nucleotídeos dentro da célula pode levar ao aumento da proliferação celular. mTORC1 também é um regulador para CAD, então tanto RHEB quanto mTORC1 estão envolvidos com o controle do nível de nucleotídeos dentro da célula.[10] A proteína quinase ativada por 5' adenosina-monofosfato (AMPK) também foi encontrada como um efetor para RHEB.[11] AMPK é uma proteína quinase que inicia uma cascata de fosforilação levando à autofagia. Em estudos com ratos, RHEB ativa AMPK.[11] RHEB também foi encontrada interagindo com efetores a montante na via mTOR. A fosfolipase D1 [en] (PLD1) está a montante na via mTOR e serve como um efetor positivo para mTORC1.[12]

Outras funções

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RHEB pode estar envolvida na plasticidade neural. Esta função é nova e não tipicamente associada às proteínas Ras. A deficiência de RHEB no prosencéfalo de embriões de camundongos está associada à diminuição da mielinização devido a uma diminuição de oligodendrócitos maduros.[5]

Em estudos de camundongos knockout para RHEB, foi mostrado através de coloração hematoxilina-eosina que o desenvolvimento do coração é altamente prejudicado. Os miócitos cardíacos não crescem suficientemente em tamanho, indicando que a função mTOR de RHEB é necessária. Isso sugeriu que RHEB e a ativação da via mTOR são uma necessidade para o desenvolvimento cardíaco adequado em embriões de camundongos.[13]

RHEB switch II (azul) tem uma estrutura menos alfa-helicoidal em comparação com RAS switch II

Diferenças da superfamília Ras

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RHEB funciona de forma diferente em comparação com outras proteínas na superfamília Ras.[5] Semelhante àquelas na superfamília Ras, a proteína tem atividade GTPase e alterna entre uma forma ligada a GDP e uma forma ligada a GTP, e a farnesilação da proteína é necessária para esta atividade. No entanto, ao contrário daquelas na superfamília Ras, a mudança conformacional ao alternar entre formas afeta apenas o switch I, enquanto o switch II permanece relativamente estável, devido à diferença na estrutura secundária. O Ras switch II forma uma longa estrutura α-helicoidal entre a alternância, enquanto o RHEB switch II adota uma conformação mais atípica permitindo novas funções.[14] Tal conformação causa uma taxa intrínseca diminuída de hidrólise de GTP em comparação com RAS devido ao Asp65 catalítico na região do switch II de RHEB sendo bloqueado do sítio ativo.[8]

Regulação

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A atividade de hidrólise de GTP de RHEB é intrinsecamente lenta e a forma ligada a GTP é mais comum, portanto RHEB é mais provável estar ativa do que inativa dentro da célula.[8] Sua atividade é fortemente regulada dentro da célula por proteínas supressoras de tumor que formam o complexo TSC. Especificamente, a subunidade TSC2 [en], tuberina do complexo, interage com e inibe RHEB para regular a proteína. A tuberina estimula RHEB a hidrolisar GTP, inativando-a assim.[15]

Esclerose tuberosa

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A esclerose tuberosa é uma doença autossômica dominante na qual os genes necessários para expressar as proteínas supressoras de tumor que formam o complexo TSC estão mutados ou ausentes, então o complexo TSC é incapaz de funcionar adequadamente.[16] Isso pode levar à desregulação de muitas proteínas de sinalização e efetores dentro da célula, incluindo RHEB. A atividade não regulada de RHEB pode levar ao crescimento celular incontrolável e divisão celular que poderia, em última análise, levar à formação de tumores.[5]

Interações

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Demonstrou-se que RHEB interage com:

Referências

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  1. ↑ «Human PubMed Reference:»
  2. 1 2 3 4 «RHEB Ras homolog enriched in brain [Homo sapiens (human)]». Gene - NCBI. National Center for Biotechnology Information, United States National Institutes of Health
  3. ↑ Lu ZH, Shvartsman MB, Lee AY, Shao JM, Murray MM, Kladney RD, Fan D, Krajewski S, Chiang GG, Mills GB, Arbeit JM (Abril de 2010). «Mammalian target of rapamycin activator RHEB is frequently overexpressed in human carcinomas and is critical and sufficient for skin epithelial carcinogenesis». Cancer Research. 70 (8): 3287–98. PMC 2855737Acessível livremente. PMID 20388784. doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-3467
  4. ↑ Sugiura H, Yasuda S, Katsurabayashi S, Kawano H, Endo K, Takasaki K, Iwasaki K, Ichikawa M, Kobayashi T, Hino O, Yamagata K (1 de janeiro de 2015). «Rheb activation disrupts spine synapse formation through accumulation of syntenin in tuberous sclerosis complex». Nature Communications. 6. Bibcode:2015NatCo...6.6842S. PMID 25880340. doi:10.1038/ncomms7842Acessível livremente
  5. 1 2 3 4 5 Heard JJ, Fong V, Bathaie SZ, Tamanoi F (Setembro de 2014). «Recent progress in the study of the Rheb family GTPases». Cellular Signalling. 26 (9): 1950–7. PMC 4134338Acessível livremente. PMID 24863881. doi:10.1016/j.cellsig.2014.05.011
  6. ↑ Mizuki N, Kimura M, Ohno S, Miyata S, Sato M, Ando H, Ishihara M, Goto K, Watanabe S, Yamazaki M, Ono A, Taguchi S, Okumura K, Nogami M, Taguchi T, Ando A, Inoko H (Maio de 1996). «Isolation of cDNA and genomic clones of a human Ras-related GTP-binding protein gene and its chromosomal localization to the long arm of chromosome 7, 7q36». Genomics. 34 (1): 114–8. PMID 8661031. doi:10.1006/geno.1996.0248
  7. ↑ Patel PH, Thapar N, Guo L, Martinez M, Maris J, Gau CL, Lengyel JA, Tamanoi F (Setembro de 2003). «Drosophila Rheb GTPase is required for cell cycle progression and cell growth». Journal of Cell Science. 116 (Pt 17): 3601–10. PMID 12893813. doi:10.1242/jcs.00661Acessível livremente
  8. 1 2 3 Mazhab-Jafari MT, Marshall CB, Ishiyama N, Ho J, Di Palma V, Stambolic V, Ikura M (Setembro de 2012). «An autoinhibited noncanonical mechanism of GTP hydrolysis by Rheb maintains mTORC1 homeostasis». Structure. 20 (9): 1528–39. PMID 22819219. doi:10.1016/j.str.2012.06.013Acessível livremente
  9. ↑ Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (Agosto de 2013). «Rheb and Rags come together at the lysosome to activate mTORC1». Biochemical Society Transactions. 41 (4): 951–5. PMID 23863162. doi:10.1042/BST20130037
  10. 1 2 3 Sato T, Akasu H, Shimono W, Matsu C, Fujiwara Y, Shibagaki Y, Heard JJ, Tamanoi F, Hattori S (Janeiro de 2015). «Rheb protein binds CAD (carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamoylase, and dihydroorotase) protein in a GTP- and effector domain-dependent manner and influences its cellular localization and carbamoyl-phosphate synthetase (CPSase) activity». The Journal of Biological Chemistry. 290 (2): 1096–105. PMC 4294477Acessível livremente. PMID 25422319. doi:10.1074/jbc.M114.592402Acessível livremente
  11. 1 2 3 Lacher MD, Pincheira R, Zhu Z, Camoretti-Mercado B, Matli M, Warren RS, Castro AF (Dezembro de 2010). «Rheb activates AMPK and reduces p27Kip1 levels in Tsc2-null cells via mTORC1-independent mechanisms: implications for cell proliferation and tumorigenesis». Oncogene. 29 (50): 6543–56. PMID 20818424. doi:10.1038/onc.2010.393Acessível livremente
  12. 1 2 Sun Y, Fang Y, Yoon MS, Zhang C, Roccio M, Zwartkruis FJ, Armstrong M, Brown HA, Chen J (Junho de 2008). «Phospholipase D1 is an effector of Rheb in the mTOR pathway». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 105 (24): 8286–91. Bibcode:2008PNAS..105.8286S. PMC 2448829Acessível livremente. PMID 18550814. doi:10.1073/pnas.0712268105Acessível livremente
  13. ↑ Tamai T, Yamaguchi O, Hikoso S, Takeda T, Taneike M, Oka T, Oyabu J, Murakawa T, Nakayama H, Uno Y, Horie K, Nishida K, Sonenberg N, Shah AM, Takeda J, Komuro I, Otsu K (Abril de 2013). «Rheb (Ras homologue enriched in brain)-dependent mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activation becomes indispensable for cardiac hypertrophic growth after early postnatal period». The Journal of Biological Chemistry. 288 (14): 10176–87. PMC 3617260Acessível livremente. PMID 23426372. doi:10.1074/jbc.M112.423640Acessível livremente
  14. ↑ Aspuria PJ, Tamanoi F (Outubro de 2004). «The Rheb family of GTP-binding proteins». Cellular Signalling. 16 (10): 1105–12. PMID 15240005. doi:10.1016/j.cellsig.2004.03.019
  15. 1 2 Castro AF, Rebhun JF, Clark GJ, Quilliam LA (Agosto de 2003). «Rheb binds tuberous sclerosis complex 2 (TSC2) and promotes S6 kinase activation in a rapamycin- and farnesylation-dependent manner». The Journal of Biological Chemistry. 278 (35): 32493–6. PMID 12842888. doi:10.1074/jbc.C300226200Acessível livremente
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  20. ↑ Long X, Ortiz-Vega S, Lin Y, Avruch J (Junho de 2005). «Rheb binding to mammalian target of rapamycin (mTOR) is regulated by amino acid sufficiency». The Journal of Biological Chemistry. 280 (25): 23433–6. PMID 15878852. doi:10.1074/jbc.C500169200Acessível livremente
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  22. ↑ Bernardi R, Guernah I, Jin D, Grisendi S, Alimonti A, Teruya-Feldstein J, Cordon-Cardo C, Simon MC, Rafii S, Pandolfi PP (Agosto de 2006). «PML inhibits HIF-1alpha translation and neoangiogenesis through repression of mTOR». Nature. 442 (7104): 779–85. Bibcode:2006Natur.442..779B. PMID 16915281. doi:10.1038/nature05029
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  24. ↑ Garami A, Zwartkruis FJ, Nobukuni T, Joaquin M, Roccio M, Stocker H, Kozma SC, Hafen E, Bos JL, Thomas G (Junho de 2003). «Insulin activation of Rheb, a mediator of mTOR/S6K/4E-BP signaling, is inhibited by TSC1 and 2» (PDF). Molecular Cell. 11 (6): 1457–66. PMID 12820960. doi:10.1016/s1097-2765(03)00220-x. Consultado em 12 de setembro de 2020. Cópia arquivada (PDF) em 19 de setembro de 2020
  25. ↑ Zhang Y, Gao X, Saucedo LJ, Ru B, Edgar BA, Pan D (Junho de 2003). «Rheb is a direct target of the tuberous sclerosis tumour suppressor proteins». Nature Cell Biology. 5 (6): 578–81. PMID 12771962. doi:10.1038/ncb999
  26. ↑ Cao Y, Kamioka Y, Yokoi N, Kobayashi T, Hino O, Onodera M, Mochizuki N, Nakae J (Dezembro de 2006). «Interaction of FoxO1 and TSC2 induces insulin resistance through activation of the mammalian target of rapamycin/p70 S6K pathway». The Journal of Biological Chemistry. 281 (52): 40242–51. PMID 17077083. doi:10.1074/jbc.M608116200Acessível livremente

Leitura adicional

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Ligações externas

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